Mivel anyja a vér szerinti apa vezetéknevét nem adhatta a kisfiúnak, Mozart Idomeneo című operájának Zeffiretti című áriáját választotta, ezt írták el anyakönyvezéskor.

A firenzei egyetem építészeti karára iratkozott be, a második világháború alatt partizánként harcolt, majd brit katonák tolmácsa lett. A háború után folytatta ugyan tanulmányait, de érdeklődése a művészetek irányába fordult, elsősorban a Laurence Olivier rendezésében és főszereplésével készült V. Henrik című film hatására. Színészkedett, volt díszletépítő és díszletfestő, és életre szóló barátság szövődött közte és Luchino Visconti között, akinek 1948-ban asszisztense lett a Vihar előtt forgatásán. (Zeffirelli 2006-ban megjelent önéletrajzában vallott először nyíltan homoszexualitásáról, Visconti iránti szerelméről).

Zeffirellit, aki közreműködött Roberto Rossellini és Vittorio De Sica filmjeiben is, alapvetően a klasszikus zene és irodalom érdekelte. 1952-ben nagy sikerrel vitte színre Rossini Olasz nő Algírban című művét a milánói Scalában (ahol az idők során 21 operát mutattak be díszleteivel).

1964-ben a londoni Royal Opera House-ban Maria Callas és Tito Gobbi főszereplésével állította színpadra a Toscát, s még ugyanabban az évben Párizsban, szintén Callasszal a Normát. A New York-i Metropolitanben évekig repertoáron volt az általa megálmodott Bohémélet, Tosca, Turandot és Don Giovanni. Több klasszikus operát meg is filmesített, a Traviata látványtervét 1982-ben jelölték Oscar-díjra, majd megkapta a brit filmakadémia Bafta-díját. Színházban Shakespeare-drámákat ugyanúgy rendezett, mint Tennessee Williams-műveket, és ahogy filmjeiben, itt is sokszor maga tervezte a díszletet és a jelmezt. 1962-ben a Rómeó és Júlia amerikai színreviteléért speciális Tony-díjat vehetett át.

Első játékfilmje 1967-ben A makrancos hölgy alapján készült, Elizabeth Taylorral és Richard Burtonnel a főszerepben (a szerepre eredetileg Sophia Lorent és Marcello Mastroiannit nézték ki). Az egy évvel későbbi Rómeó és Júlia több tabut is megtört: ő volt az első, aki valóban tinédzserekkel játszatta a darab szerint tizenéves veronai szerelmeseket, és egy meztelen jelenetet is beillesztett a filmbe. A rendezésért Oscar-díjra jelölték.

melyben afféle virággyerekként mutatta be a rendalapítót, a zenét is a hippibálvány Donovan írta és adta elő (a folytatást Három fivér címmel 2005-ben forgatta). A Názáreti Jézus, melynek televíziós és filmváltozata is készült, témaválasztásával is vitákat gerjesztett, a végeredmény azonban a bibliai téma egyik legpontosabb filmes feldolgozása lett.

Az Amerikában készült A bajnok egy fiáért küzdő apa drámája, az érzelemtől telített, hol idillikus, hol sokkoló filmet sokan szentimentalizmussal vádolták. Ezt követte a Végtelen szerelem című modern Rómeó és Júlia-történet, amely végül pénzügyi fiaskónak bizonyult. Vitákat kavart Hamlet-adaptációja is, mert a címszerepre a korábbi akcióhős Mel Gibsont választotta.

Vászonra vitte Charlotte Bronte Jane Eyre című regényét, az Egy apáca szerelme című filmben egy családi kényszer miatt kolostorba vonult fiatal lány történetét mesélte el, az önéletrajzi elemekkel átszőtt Tea Mussolinivel című filmdrámája a fasizmus időszakában játszódik. Sokáig tervezte, hogy operafilmet forgat az ünnepelt szoprán Maria Callasszal, aki közeli barátja volt és több operában is instruálta. Végül 2002-ben rendezett szomorkás hangulatú filmet a díváról: a Mindörökké Callas a törékeny és sebezhető embert mutatja be életének válsághelyzetében, amikor hangja már nem az igazi.

Filmjei egyedülálló esztétikumukkal nyűgöznek le: minden helyszínük festői és korhű, akár ódon kastélyról vagy apácazárdáról van szó, díszletei különlegesek, a jelmezek pompásak, a látvány pedig lenyűgöző. Alkotásaiban az érzelem állt a középpontban, hősei a boldogság után kutattak, a vallási és társadalmi bezártságból keresték a kiutat.

A sokoldalú művész a politikától sem tartotta magát távol. 1994 és 2001 között az olasz szenátus tagja volt Berlusconi pártja, a Forza Italia képviseletében. A mélyen vallásos rendező 2007-ben XVI. Benedek pápa filmes konzultánsa lett. Több filmes kitüntetése mellett ő volt az első olasz állampolgár, aki 2004-ben megkapta a brit birodalmi rend tiszteletbeli parancsnoka címet. 1996-ban a művészetekért tett szolgálataiért a kenti egyetem kitüntetését vehette át.

2017 őszén szülővárosában, Firenzében megnyílt a nevét viselő kulturális központ, amelyben állandó kiállítás mutatja be munkásságát, több száz díszlettervét, híres operák díszleteit, színpadi jelmezeit, s őrzi személyes könyvtárát. Az intézmény emellett konferenciák, filmbemutatók, színművészeti, rendezői és díszlettervezői kurzusok helyszíneként működik.