Az 1976-os szövetségi parlamenti választáson volt először kancellárjelölt. Bár a CDU és szövetségese, a bajor Keresztényszociális Unió (CSU) alig maradt el az abszolút többségtől, mégis a szociáldemokrata-szabaddemokrata (SPD-FDP) koalíció alakíthatott kormányt. Kohl ekkor lemondott tartományi miniszterelnöki posztjáról, és a szövetségi képviselőház, a Bundestag ellenzéki CDU-CSU frakciójának lett a vezetője. Négy év múlva, 1980-ban Franz Josef Strauss CSU-vezér volt a CDU-CSU koalíció miniszterelnök-jelöltje, de ő sem aratott sikert, Kohl helyzete azonban megerősödött pártjában.

1982. október 1-jén, amikor súlyos gazdaságpolitikai nézeteltérések miatt felbomlott a szociálliberális koalíció, Helmut Kohl lett a Német Szövetségi Köztársaság történetének hatodik kancellárja a CDU-CSU-FDP alkotta kormány élén, majd az 1983. márciusi választások is megerősítettek hivatalában. A kancellári tisztségben eltöltött több mint másfél évtized során a német gazdaság töretlenül fejlődött, de pályája nem volt mentes a politikai botrányoktól. Az egyik leghíresebb, a „bonni Watergate” néven elhíresült pártfinanszírozási botrány, az úgynevezett Flick-ügy rá is árnyékot vetett.

Ő volt az egyik motorja az Európai Unió keleti bővítésének, az volt a célja, hogy Németország megbékéljen történelmi ellenfeleivel. 1984-ben a verduni csata színhelyén kezet fogott Francois Mitterand francia elnökkel, s ugyanebben az évben a német politikusok közül elsőként szólalt fel az izraeli parlamentben, a kneszetben. A bitburgi katonai temetőben 1985-ben együtt koszorúzott Ronald Reagannel: az eset nagy felháborodást váltott ki, mert a temetőben nyugszanak a Waffen-SS katonái is.

amelynek végrehajtásában, a nagyhatalmak megnyerésében oroszlánrészt vállalt. Az egyesítést követő első szövetségi parlamenti választásokon újra győzni tudott, és sikerét 1994-ben megismételte.

1998-ban, tizenhat év után kellett felállnia a kancellári székből, utódja a szociáldemokrata Gerhard Schröder lett. A párt élén Wolfgang Schäuble követte, míg Kohl 1998 és 2000 között a CDU tiszteletbeli elnöke volt. Életét ezután még évekig megkeserítették azok a támadások és vizsgálatok, amelyeket a pártjának állítólag törvénytelenül adományozott pénzek miatt indítottak ellene.

2001-ben családi tragédia érte: felesége, a gyógyíthatatlan fényallergiában szenvedő Hannelore meghalt, öngyilkosságot követett el. 2008 februárjában egy esés következtében komoly koponyasérülést szenvedett, tolókocsiba kényszerült, beszéde nehezen volt érthető, de szellemileg teljesen friss maradt. Ugyanezen év májusában újranősült, a nála harmincnégy évvel fiatalabb Maike Richterrel kötött házasságot, aki a külvilágtól szinte hermetikusan elzárva óvta férjét oggersheimi házukban.

Magyarországon 1989-ben az ELTE díszdoktora lett, 1992-ben megkapta a Magyar Köztársasági Érdemrend nagykeresztjét, majd 2000-ben a Millenniumi Emlékérmet. 1999-ben az Egyesült Államokban megkapta az Elnöki Szabadság-érdemrendet, az amerikai Kelet-Nyugat Intézet pedig az Évtized Államférfija címet adományozta neki. 2012-ben, kancellárrá választásának 30. évfordulója alkalmából Németországban 5 millió példányban megjelenő bélyeget adtak ki képmásával.